CRISPR/Cas基因编辑疗法的发展已经进入了一个非凡的时代。2023年末，我们见证了首个CRISPR药物——Casgevy的批准，该药物可以治疗镰状细胞贫血症（SCD）和输血依赖型β地中海贫血（TDT）。
“从实验室研究到CRISPR疗的批准，仅用了11年时间，这真是一个了不起的成就，”IGI创始人詹妮弗·杜德纳表示。“特别令人欣慰的是，第一个CRISPR疗法帮助了长期被忽视的镰状细胞贫血症患者。这是医学和健康公平的一次重大胜利。”
随着首个CRISPR疗法的问世，我们迎来了基因编辑在医学临床开发的新阶段。
“现在，所有的假设、‘潜在’和‘可能’都不再适用，”IGI技术与翻译总监费奥多尔·乌尔诺夫指出。“CRISPR/Cas已经证明可以治愈疾病。两种疾病已经被攻克，未来还有5000种。”
尽管这个领域充满希望，但也面临一些现实的挑战。自2023年春季以来，CRISPR药物领域发生了显著变化。市场力量减少了对生物技术的风险投资，投资者希望看到回报，这意味着公司更加专注于临床试验并尽快将新产品推向市场。
创新的CRISPR疗法监管方法和支持临床试验的举措，特别是针对罕见疾病的试验，可能有助于扩展研发管道。
01 首个CRISPR疗法
镰状细胞贫血症（SCD）和输血依赖型β地中海贫血（TDT）是CRISPR疗法的首批治疗目标。由CRISPR Therapeutics和Vertex公司开发的Casgevy，通过诱导胎儿血红蛋白（HbF）的表达来治疗这些疾病。在成人体内激活胎儿血红蛋白基因，可以替代缺失的健康成人血红蛋白，从而发挥治疗作用。
2023年11月16日，英国药品和健康产品管理局批准了Casgevy用于治疗12岁及以上的SCD和TDT患者。12月8日，美国FDA也批准了该药用于治疗SCD。不久之后，Casgevy还获得了美国TDT治疗的批准，并在欧盟和巴林获得了有条件批准。目前，沙特FDA正在审查相关申请，加拿大计划在2024年提交申请。
这些批准是基于一项针对SCD和TDT重症患者的三期临床试验数据。CRISPR Therapeutics和Vertex公司分享了17名SCD患者和27名TDT患者的临床数据，结果显著且持久。
在接受治疗的27名TDT患者中，25人不再需要输血，有些患者已经超过三年未输血。其余两名患者的输血频率显著减少，分别减少了80%和96%。在17名接受治疗的SCD患者中，有16人没有再经历该病特有的血管阻塞危机。所有接受Casgevy治疗的患者在几个月内胎儿血红蛋白水平显著增加，并且这种增加持续存在。
Editas Medicine公司也在对SCD和TDT患者进行1/2期临床试验，但他们使用的是Cas12a蛋白的CRISPR系统，而不是更为著名的Cas9蛋白。该方法与Casgevy类似，通过编辑基因以激活胎儿血红蛋白（HbF）的表达。这是Cas12首次在临床试验中使用。截至目前，已有17名参与者接受了治疗。未报告严重不良事件，且疗效似乎与Casgevy相当：所有11名SCD患者都表现出胎儿血红蛋白水平的显著增加，并且自接受治疗以来（至少五个月）未再发生血管阻塞事件。6名TDT患者同样表现出血红蛋白的显著增加，不再需要输血。该治疗已获得FDA的孤儿药和RMAT指定资格。Editas计划在美国和加拿大继续治疗更多患者，并将在2024年夏季分享更多临床数据。
2024年1月，Beam Therapeutics公司宣布，他们已对第一位重度SCD患者进行了碱基编辑治疗的1/2期试验。Beam公司使用碱基编辑技术来激活HbF表达。碱基编辑是CRISPR-Cas9技术的一种变体，可以在不产生DNA双链断裂的情况下改变单个DNA字母（核苷酸），从而降低某些安全风险。Beam公司计划很快对另外两名患者进行治疗，并预计在2024年下半年分享数据。
UC Consortium的1期试验是目前唯一的非营利性试验，也是唯一一个旨在直接修复SCD突变的试验。由于制造挑战，该试验被推迟，但计划在2025年初开始招募。
CRISPR Therapeutics和Beam公司都在研究SCD和TDT的体内编辑策略。目前，所有的治疗都是体外进行的：从体内取出细胞，在专门的实验室中进行编辑和质量控制，然后在患者接受强烈的化疗后将细胞重新注入体内。体内治疗意味着直接将基因编辑药物递送到患者体内，进行体内细胞编辑。
这两家公司还在研究通过抗体靶向特定细胞来减少化疗预处理的负担，最终允许使用更低的剂量。尽管CRISPR Therapeutics公司走在前列，但所有这些研究都处于早期阶段。然而，如果成功，这些进展将显著减少患者的负担，而体内基因编辑可以使治疗更加广泛可及。
02 其他适应症领域
慢性细菌感染
Locus Biosciences正在开发一种针对尿路感染（UTIs）的CRISPR-Cas3疗法。该疗法利用噬菌体和CRISPR-Cas3系统来攻击引发感染的大肠杆菌（E. coli）菌株的基因组。初步试验显示，该疗法安全且耐受性良好，目前正在进行2/3期临床试验。
蛋白质折叠疾病
Intellia Therapeutics正在研究一种用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）的CRISPR-Cas9疗法。初步数据显示，该疗法能显著降低患者血液中的有毒蛋白水平并维持这一效果。Intellia公司已获得FDA批准，准备开展NTLA-2001的3期临床研究。
在国内，尧唐生物自主研发的首个产品管线YOLT-201，拟定适应症为转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）和转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CM）。YOLT-201已于今年三月获批临床，标志着国内首个LNP介导的体内基因编辑药物进入注册临床阶段。
炎症性疾病
Intellia Therapeutics正在使用CRISPR-Cas9技术治疗遗传性血管性水肿（HAE）。初步结果显示，治疗后炎症蛋白水平显著降低，患者的炎症发作次数减少。该疗法已获得FDA孤儿药和再生医学高级疗法（RMAT）指定。
白血病和淋巴瘤
CRISPR Therapeutics公司正在进行两种同种异体CRISPR改造的CAR-T细胞临床试验，分别靶向CD70和CD19蛋白。尽管初期试验结果积极，公司决定转向1/2期试验，并引入新一代技术，增加对Renase-1和TGFBR-2基因的编辑，以增强T细胞抗癌活性。
Caribou Biosciences的CD19靶向疗法显示出显著疗效，并计划直接进入三期试验。英国NIHR大奥蒙德街医院使用碱基编辑技术的试验也取得了一定进展，但仍面临副作用挑战。Beam Therapeutics正在进行1/2期抗CD7 CAR-T治疗的试验，预计将于2024年下半年报告数据。
实体肿瘤癌症
CRISPR Therapeutics公司在使用同种异体CD70靶向CAR-T细胞治疗肾脏实体肿瘤方面取得了令人鼓舞的结果，现正专注于带有额外基因靶点编辑的下一代疗法，预计今年晚些时候将报告初步结果。其他针对胃肠道癌症和上皮细胞癌的1期试验尚未公布结果。
心血管疾病
Verve Therapeutics公司正在进行使用碱基编辑技术治疗家族性高胆固醇血症（FH）的试验，初步数据显示，低剂量组参与者的LDL胆固醇水平显著降低。CRISPR Therapeutics公司也在进行1/2期试验，靶向ANGPTL3基因和高水平的脂蛋白（a），预计今年晚些时候将报告初步数据。
国内治疗FH的首个体内基因治疗产品YOLT-101已于今年4月完成IIT临床试验首例病人入组，完成了前三例患者给药，初步看到了极佳的安全性和有效性。
HIV/AIDS
Excision Biotherapeutics公司正在进行使用CRISPR治疗HIV感染的一期试验，目标是切除潜伏病毒DNA。初步数据表明，在低剂量组中至少有一名参与者表现出持续的病毒载量下降。
糖尿病
CRISPR Therapeutics和ViaCyte公司合作项目旨在解决1型糖尿病，通过基因编辑生成能够产生胰岛素的细胞。该项目因公司合并而暂停，但计划在2024年恢复。
自身免疫性疾病CRISPR Therapeutics公司正在进行针对系统性红斑狼疮（SLE）患者的1期试验，使用其下一代CAR-T细胞。这标志着CRISPR首次用于自身免疫性疾病的治疗，显示出一定的疗效潜力。
03 结语
随着CRISPR/Cas临床试验的开展，基因编辑技术的未来前景也日益明朗。关键在于开发有效的监管方法，特别是针对罕见疾病和平台技术，将使得更多的治疗方法能够顺利进入临床应用。
原文及图片来源：http://innovativegenomics.org/news/crispr-clinical-trials-2024/
