原发性高草酸尿症1型（PH1）是一种罕见的遗传代谢疾病，由于Agxt基因突变，肝脏中负责乙醛酸代谢的关键酶AGT缺陷，导致草酸过量生成。这些过量的草酸在肾脏中容易与钙结合，形成草酸钙结晶，进而引发肾钙质沉着和肾功能逐渐下降，最终可能发展为终末期肾病（ESRD）。如果不及时治疗，草酸还可能在全身多个器官中沉积，造成多系统损伤，危及生命。
乙醇酸氧化酶（GO）是AGT上游的关键酶，催化乙醇酸转化为乙醛酸。通过抑制GO限制乙醛酸(代谢转化为草酸的酶作用物)生成，进而减少草酸产生，成为预防PH1发展的有效策略。目前，靶向GO的siRNA药物已在临床应用，但其高昂的费用和需要频繁给药的局限性给患者带来了沉重的经济负担。
近日，尧唐生物创始人吴宇轩博士与华东师范大学合作，在Molecular Therapy发表了题为Efficient and Safe In Vivo Treatment of Primary Hyperoxaluria Type 1 via LNP-CRISPR/Cas9-mediated glycolate oxidase disruption的原创性研究论文，开发了一种脂质纳米颗粒（LNPs）介导的体内基因编辑策略靶向敲降GO，成功在PH1小鼠体内实现了高效的基因编辑和稳定的降草酸效果。
为了快速建立PH1模型小鼠，研究团队通过LNPs递送Cas9 mRNA和靶向Agxt的 sgRNA，并在小鼠饮用水中添加0.5% 乙二醇（EG），成功建立了PH1小鼠模型，观察到尿草酸水平升高及肾钙质沉着，证实了建模方法的可靠性。随后，研究团队筛选了靶向小鼠Hao1基因的高效sgRNA, 利用LNP和Cas9 mRNA/Hao1-4 gRNA通过静脉注射以低高剂量在PH1小鼠体内验证该治疗策略的有效性。在长达12个月的监测中，治疗组显示出稳定的编辑效率和持久的治疗效果，尿草酸水平均显著下降，且未观察到肾钙质沉着现象，提示该治疗方法能显著缓解PH1表型。
其次为了评估该治疗方法的安全性，研究人员从组织编辑分布、脱靶分析、肝毒性及免疫反应等多个方面进行了全面检测。结果显示，基因编辑活性主要集中在肝脏中，且脱靶效应极小。此外，未观察到肝毒性或免疫反应的发生。这些结果表明，该治疗策略具有良好的安全性，为其临床应用奠定了基础。
最后，研究人员还构建了HAO1基因人源化小鼠，并验证了LNP介导的体内编辑策略在人源化PH1小鼠中的编辑效率和治疗效果。这项研究为PH1的临床应用提供了重要的前瞻性依据。在此基础上，尧唐生物已成功开展针对PH1的临床研究，并初步取得了优异的临床效果。
总的来说，该研究开发了LNPs介导的体内基因编辑技术并首次应用于PH1的治疗，获得了高效的编辑效率和治疗效果，实现了一次给药便可长期获益的可能性，为PH1的治疗开辟了新方向。这一创新方法有望改善患者的生活质量，并为未来相关疾病的基因治疗提供借鉴。
尧唐生物创始人吴宇轩博士、华东师范大学廖娇阳副研究员和刘明耀教授为本文的共同通讯作者。博士研究生蒋艳红、副研究员陈双红和博士研究生萧圣霖为共同第一作者。尧唐生物联合创始人王子君博士对本项研究提供了重要支持。
【论文链接】
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(24)00663-4
【参考文献】
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【关于尧唐生物】
尧唐生物是一家以创新为驱动，专注于开发基于mRNA-LNP递送的体内基因编辑药物的高科技生物医药公司。尧唐生物成立于2021年，依托多个技术创新平台，成功发掘和进化了新一代基因编辑器YolCas™和碱基编辑器YolBE®，获得了具有自主知识产权的新型脂质纳米颗粒YOL-LNPs®，实现了更高效率的体内递送。公司已经建立了上海总部研发中心和GMP生产基地，拥有先进的mRNA-LNP生产工艺及完善的体内基因编辑药物生产和质量控制平台。尧唐生物自主研发的首个针对ATTR的体内基因编辑药物的临床试验已于2024年3月获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准，2024年6月成功完成首例患者入组，标志着国内首个LNP介导的体内基因编辑药物进入临床阶段。同时，基因编辑治疗家族性高胆固醇血症（FH）和原发性高草酸尿症（PH1）的项目已成功开展了研究者发起的临床研究，初步取得了优异的临床效果。
